HIPERTIROIDISME PADA GRAVE’S DISEASE

OLEH

NAMA : Taufik Ali Zaen
NIM : G0007161
KELOMPOK : 3
NAMA TUTOR:

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
2007

BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Pada tubuh manusia terdapat pengaturan terhadap metabolisme, pertumbuhan, dan berbagai fungsi yang ada di tubuh. Pengaturan ini menggunakan saraf, dan hormon. Hal yang sangat penting dalam pengaturan fungsi tubuh adalah hormon.
Hormon dihasilkan oleh suatu kelenjar endokrin yang tidak mempunyai saluran sendiri, karena hasil produksinya akan langsung masuk ke darah. Hormon mempunyai efek yang sangat penting karena mampu merangsang sel target untuk menjalankan, atau menghentikan aktivitanya. Meskipun kadarnya dalam darah sangat kecil, hormon mampu mengaktifkan dengan kuat sel targetnya.
Salah satu hormon yang mengatur metabolisme tubuh adalah hormon tiroksin dan hormon triidotironin yang diproduksi oleh hormon tiroid yang berada pada leher bagian depan. Produksi hormon ini diatur oleh kelenjar hipofisis di hipotalamus dan hormon tiroid yang dihasilkan oleh dirinya sendiri dengan cara memacu atau mengahambat produkinya dengan mengeluarkan Thyroid Stimulating Hormone, Thyroid Releasing Hormone.
Hormon thyroid ini diprodiksi dengan menggunakan bahan baku salah satunya iodine, maka jumlah konsumsi iodine seseorang dapat berpengaruh terhadap jumlah produksi hormon tiroid. Efek-efek fisiologis yang dipunyai hormon tiroksin dan triidotironin sangat luas dan berpengaruh terhadapap seluruh tubuh. Secara umum, efek yang dihasilkan oleh rangsangan hormon ini terhadap saraf simpatis serta rabgsangan terhadap tingkat metabolisme dari sel tubuh.
Keadaan patologis yang mungkin terjadi pada seseorang meliputi hipertiroid dan hipotiroid. Kedua hal tersebut mempunyai efek yang merugikan bagi tubuh dan perlu dipelajari bagaimana hal tersebut busa terjadi, serta proses patogenesis dan patofisiologisnya sampai ke penatalaksanaannya.

B. Rumusan Masalah
1. Bagaimana biosintesis, metabolisme, dan efek fisiologis dari hormon tiroid?
2. Bagaimana patogenesis dan patofisiologi dari grave’s disease?
3. Mengapa muncul manifestasi klinis seperti pada skenario?
4. Bagaimana penegakan diagnosis dari Grave’s disease pada skenario?
5. Bagaimana penatalaksanaan kedua pasien pada penderita?

C. Tujuan Penulisan
1. Mengetahui biosintesis, metabolisme, dan efek fisiologis dari hormon tiroid.
2. Mengetahui patogenesis dan patofisiologi dariGrave’s disease.
3. Mengetahui sebab munculnya manifestasi klinis seperti pada skenario.
4. Mengetahui langkah-langkah dalam menegakkan diagnosa Grave’s disease.
5. Mengetahui penatalaksanaan kedua penderita pada skenario.

D. Manfaat Penulisan
1) Menerapkan konsep-konsep dan prinsip-prinsip ilmu biomedik, klinik, perilaku, dan ilmu kesehatan masyarakat sesuai dengan pelaanan kesehatan tingkat primer pada penyakit Grave’s disease
2) Mengelola masalah kesehatan pada individu, keluarga, ataupun masyarakat secara komprehensif, holistik, berkesinambungan, koordinatif, dan kolaboratif dalam konteks pelayanan kesehatan tingkat primer.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

1. Biosintesis, metabolisme, dan efek fisiologis hormon Tiroid
Hormon tiroid terdiri dari hormon triidotironin (T3) dan hormon tiroksin (T4) yang diproduksi oleh kelenjar tiroid. Kelenjar tiroid terletak di leher bagian depan tepatnya diantara vertebra servical 5 sampai vertebra thorax 1. Kelenjar ini terdiri dari satu lobus di kanan dan kiri yang dihubungkan oleh isthmus. Ukuran pada orang normal sekitar 20-30 gram serta tidak teraba.
Produksi dari kelenjar ini dipengaruhi oleh umpan positif dari thyroid stimulating hormon dan Thyroid releasing hormone yang dilepaskan oleh hipofisis. Kedua hormon ini merangsang kelenjar tiroid untuk memproduksi hormon tiroksin dan triidotionin. Pada proses ini jika terdapat kelainan akan menyebabkan keadaan patologis. Selain umpan balik positif, ada juga umpan balik negatif yang berasal dari hormon tiroksin dan triidotironin yang dihasilkan.
Produksi hormon tiroid dilakukan oleh sel-sel epitel folikel yang ada di kelenjar tersebut. Proses produksinya sebagai berikut:
a. Penjeratan iodida. Iodine yang absorbsi oleh tubuh, sekitar 50 % nya akan dijerat oleh kelenjar tiroid dengan suatu mekanisme pompa iodin, dimana pompa ini dapat memekatkan sampai 30 kali konsentrasi yang ada dalam darah pada keadaan normal karena kemampuan yang dimiliki oleh membran sel tiroid.
b. Oksidasi iodida menjadi iodine.
c. Organifikasi. Yaitu prosis penempelan iodine pada tiroglobin sehingga terbentuk Monoiodotirosin dan Diiodotirosin.
d. Coupling. Jika MIT dan DIT bergabung akan membentuk triiodotironin (T3) dan jika DIT dan DITberpasangan akan terbentuk Tiroksin.
e. Penyimpanan di koloid folikel.
Efek fisiologi yang dihasilkan oleh hormon ini umumnya pada metabolisme sel serta dari rangsngannya terhadap saraf simpatis. Efek tersebut diantaranya:
a. Efek kalorigenik, yaitu meningkatkan tingkat metabolisme basal sehingga meningkatkan jumlah konsumsi ATP.
b. Termoregulasi, karena metabolisme yang meningkar, maka terjadi peningkatan suhu tubuh.
c. Metabolisme protein, pada kadar fisiologis memacu anabolisme protein, namun pada keadaan berlebih memacu katabolisme protein.
d. Metabolisme karbohidrat, meningkatkan absorbsi glukosa di usus, meningkatkan glikolisis dan penggunaan glukosa serta meningkatkan glukoneogenesis.
e. Metabolisme lipd, menurunkan kadar fosfolipid, kolesterol dan trigliserida darah dengan memacu sekresi melalui empedu dan feses.
f. Mengkonversi pro-vitamin A menjadi Vitamin A.
g. Memacu pertumbuhan saraf otak dan perifer, khususnya 3 bulan pertama kehidupan. T4 juga memacu pada perkembangan fisik dan otk janin karena mampu melewati barier plasenta.
h. Meningkatkan motilitas usus, berpengaruh terhadap sintesis gonadotropin, Growth hormone, serta reseptor beta adrenergik, yaitu reseptor untuk katekolamin (Epinefrien dan norepinefrin) yang merangsang saraf simpatis.
Dari fungsi fisiolgis ini, akan mempermudah kita dalam memahami keadaan patologisnya dalam hipotiroidisme dan hipertiroidisme.

2. Patogenesis dan patofisiologi Grave’s disease
Hyperthyroidisme pada Grave’s diseas, disebabkan oleh adanya reaksi auitoimun secara abnormal terhadap reseptor TSH. Munculnya autoimun itu, tidak diketahui mekanismenya. Reaksi autoimun itu, disebabkan oleh autoantibodi :
• Thyroid Stimulating Immunoglobulin (TSI) – TSI merupakan IgG yang akan berikatan dengan reseptor TSH kemudian menstimulasi aktivitas adenylate cyclase sehingga terjadi peningkatan sekresi hormon thyroid.
• Thyroid Growth-Stimulating Immunoglobulin (TGI) – Ketika TGI berikatan dengan reseptor TSH maka akan ada induksi terhadap proliferasi epitel folikel thyroid dan menyebabkan hiperplasi.
• TSH-Binding Inhibitor Immunoglobulin (TB-II) – TBII merupakan inhibitor terhadap TSH. Ketika TBII berikatan dengan reseptor TSG maka akan terjadi stimulasi terhadap aktivitas hormon thyroid.

3. Sebab muncul manifestasi klinis seperti pada skenario
Manifestasi klinis yang muncul pada Grave’s disease, adalah tiga karateristik sebagai berikut :
• Hiperfungsi dari kelenjar Thyroid. Keadaan ini dikenal dengan kondisi thyrotoxicosis, berupa peningkatan Basal Mtabolism Rate (BMR) dan aktivitas sistem saraf simpatis. Thyrotoxicosis itu akan memunculkan manifestasi ancietas, tremor, takicardia, palpitasi, hiperrefleksi, tidak tahan panas, bertambah nafsu makan, hipermotilitas usus, diare, malabsorbsi, dan berkurangnya berat badan.
• Infiltrative opthalmopathy dengan dengan akibat exopthalmus.
• Infiltrative dermopathy dengan akibat pretibial myxerema.

4. Langakah penegakan diagnosa pada grave’s disease
Penegakkan diagnosa grave’s disease diawali dengan anamnesis tentang riwayat penyakit baik dirinya sendiri maupun keluarga(apakah dari keluarga ada yang menderita,karena grave’s disese bersifat herediter), gejala-gejala/manifestasi klinisnya serta test laboratorium. Takicardi,pada pasien tanpa kelainan jantung adalah salah satu contoh manifestasi klinis yang dapat digunakan dalam penegakkan diagnosa hyperthyroidisme. Exopthalmus juga merupakan gejala yang khas pada grave’s disease.Meskipun begitu, pemeriksaan laboratorium tetap perlu dilakukan untuk lebih menguatkan diagnosa.Pada pemeriksaan Lab ditujukan untuk mengetahui jumlah hormone thyroid(pada grave’s disease akan ditemukan penurunan angka TSHs serta kenaikan angka FT4 dan FT3).Scan atau radioaktif image untuk mengetahui struktur kelenjar thyroid apakah mengalami kelainana atau tidak.Untuk lebuh menguatkan diagnose perlu dilakukan test darah untuk mengetahui adanya TSAb(thyroid stimulating antibodies).Pada penderita grave’s disease ditemukan TSAb serta

5. Penatalaksanaan penyakit di skenario
a. Penatalaksanaan pada Grave’s disease.
Prinsip dalam pengobatan hipertiroidisme adalah menekan produksi hormon thyroid atau dengan merusak jarinngan thyroid. Menekan produksi hormon dilakukan dengan menggunakan Obat Anti Thyroid (OAT) sedang merusaj jaringan thyroid dilakukan dengan pemberian yodium radioaktif atau dengan Thyroidectomy.
1. Obat Anti Thyroid (OAT)
Indikasi pemberian OAT adalah :
• Sebagai terapi yang bertujuan untuk memperpanjang remisi atau mendapatkan remisi yang menetap.
• Untuk mengontrol adanya tirotoksikosis sebelum atau sesudah terapi yodium radioaktif.
• Persiapan untuk thyroidectomy.
• Pengobatan pada pasien hamil dan lanjut usia.
• Pasien dengan krisis thyroid.
OAT diberikan biasanya dengan dosis tinggi pada permulaan hingga dicapai euthyroidism, yaitu keadaan ketika sekresi hormon thyroid menjadi normal. Kemudian, diberikan OAT dengan dosis rendah untuk mempertahankan euthyroidisme itu. Berikut dapat dilihat beberapa jenis OAT dan dosisnya.
OAT Dosis awal (mg/hari) Dosis Pemeliharaan (mg/hari)
Karbimazol
Metimazol
Propiltiourasil 30 -60
30 -60
300 – 600 5 – 20
5 – 20
50 -200
OAT tersebut berefek immunosupresan dengan cara menurunkan konsentrasi Thyroid Stimulating Immunoglobulin (TSI) pada penyakit Grave’s. Hipersensitivitas dapat terjadi pada terapi OAT namun bersifat sementara. Jika terjadi agranulositosis, yaitu peningkatan sel-sel limphosit agranuler, pengobatan dengan OAT sebaiknya dihentikan.
Dengan terapi OAT, eutiroidisme dapat dicapai dalam 6-8 minggu. Selama terapi, keadaan metabolik pasien harus terus dipantau dengan pemeriksaan FT4 dan TSH tiap 3 bulan.
Pada ibu hamil dengan propiltiourasil dapat diberikan 200 mg/hari. Dosis yang terlalu tinggi adalah kontraindikasi karena dapat menyebabkan hipothyroidisme pada fetus.
2. Pengobatan dengan yodium radioaktif.
Indikasi pengobatan yodium radioaktif :
• Pasien berumur >35 tahun.
• Hipertiroidisme yang kambuh setelah operasi.
• Gagal mencapai remisi setelah pemberian OAT.
• Pasien tidak mampu atau tidak mau menggunakan terapi dengan OAT.
• Adenoma toksik, goiter multinodular toksik.
Dalam terapi ini digunakan I131 dengan dosis 5- 12 mCi/ oral. Dosis ini dapat menurunkan tirotoksikosis dalam 3 bulan. Efek samping dari penggunaan terapi ini, adalah dipotiroidisme, eksaserbasi hipotiroidisme, dan tiroiditis.
3. Thyroidectomy.
Indikasi tindakan ini adalah :
• Pasien berumur muda dengan struma besar yang tidak mempan dengan penggunaan OAT.
• Pada wanita hamil, terutam trimester II yang memerlukan OAT dalam dosis tinggi.
• Alergi terhadap OAT dan pasien tidak dapat menerima yodium radioaktif.
• Adenoma toksik atau struma multinodular toksik.
• Pada Grave’s yang berhubungan dengan satu atau lebih nodul.
Hasil dari tindakan ini sangat tergantung pada keterampilan dan pengalaman ahli bedah yang menangani. Ukuran kelenjar yang disisakan penting urntuk diperhatikan sebab jika terlalu besar, hyperthyroidisme dapat menjadi kambuh kembali sedangkan bila terlalu kecil, dapat menjadi hypothyroidisme.
Sebelum operasi, pada pasien, diberikan terapi dengan OAT hingga didapatkan euthyroydisme. Kemudian, pada pasien, diberikan KI(aq) 100 – 200 mg/hari atau cairan Lugol 10 -15 tetes/hari selam 10 hari sebelum operasi, untuk mengurangi vaskularisasi pada thyroid.

4. Pengobatan Tambahan
• Sekat beta anrdregenik (Beta Blockers) –Obat ini bekerja dengan melawan efek stimulasi jantung dari noradrenalin dan efek bronchodilatasi dari isoprenalin. Contoh obat golongan ini adalah propanolol dan prenilamin. Dosis yang diberikan adalah 40 – 200 mg/ hari yang diberikan dalam 4 kali penggunaan. Sedang pada orang lanjut usia, diberi 10mg/6 jam.
• Yodium – Yodium diberikan saat persiapan operasi, setelah terapi yodium radioaktif, dan pada krisis thyroid 100 – 300 mg/hari.
• Ipodate – Kerja ipodate adalah dengan menurunkan konsentrasi T4 menjadi T3 di perifer, mengurangi sintesis hormon thyroid, dan mengurangi sekresi hormon thyroid.
• Lithium – Lithium dapat digunakan ketika pasien mengalami krisis thyroid sedangkan dirinya sendiri alergi terhadap yodium.

BAB III
DISKUSI DAN PEMBAHASAN

Pada skenario, kita dihadapkan dengan kasus kelainan tiroid. Pada kasus pertama, wanita 2 tahun, dengan benjolan di leher sejak 5 tahun yang lalu, dengan gejala produki keringat yang banyak dan suka hawa dingin, dan ditemukan exoftalmus. Serta hasil lab menunjukkan adanya penurunan kadar TSHs serta kenaikan FT4 dan FT3. Dari sini dapat ditegakkan diagnos yang menuju kepada Grave’s disease.
Pada pasien Grave’s disease di atas, terjadi reaksi autoimun terhadap antigen thyroid pasien kemudian terjadi hiperplasi dan hypertrofi pada kelenjar thyroidea pasien sehingga terjadi struma dan thyrotoxicosis pada pasien. Manifestasi klinis di atas timbul sebagai akibat thyrotoxicosis pada pasien yang memicu peningkatan Basal Metabolisme Rate dan aktivitas saraf simpatis. Pasie juga sering merasa lemas sebagai akibat pembakaran kalori yang lebih cepat daripada kecepatan normal.
Terapi terhadap pasien dapat dilakukan dengan pemberian propil tiourasil untuk mengurangi efek thyrotoxicosis dan propanolol untuk mengurangi tacikardi dan mencegah payah jantung. Dosis propil tiourasil 3x 200 mg/hari pada awal terapi hingga dicapai euthyroidisme kemudian diberi dosis pemeliharaan 50-200 mg/hari. Dosis propanolol adalah 3×10. propanolol diberikan hingga dicapai euthyroidisme. Euthyroidisme biasanya dapat dicapai setelah 6-8 minggu sejak pemberian propiltiurasil pertama kali.
Terapi pada pasien dapat dilanjutkan juga dengan thyroidectomy. Terapi ini dilakukan untuk mengangkat struma pada leher. Thyroidectomy dapat dilakukan setelah dicapai euthyroidisme agar tidak terjadi krisis thyroid. Krisis thyroid merupakan keadan thyrotoxicosis akut yang terjadi sesaat setelah pembedahan atau setelah pembedahan. Keadaan ini timbua karena pada saat pembedahan atau saat dilakukan manipulasi bedah, ada hormon thyroid yang disimpan di dalam folikel, tercurah ke dalam aliran darah.
Setelah dilakukan thyroidectomy, juga dapat timbul keadaan hypoparathyroid dan hypoparathyroid,.. Hypothyroid timbul jika kelenjar thyroid yang disisakan terlalu kecil. Sedang hypoparathyroid terjadi jika pada saat pembedahan kelenjar parathyroid yang ada di belakang kelenjar thyroid ikut terangkat.
Thyroidectomy sangat bergantung pada keterampilan dokter bedah. Namun, jika thyroidectomy berhasil dilakukan, pasien dapat sembuh dari hyperthyroidisme.

BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN

Kesimpulan
 Pada kasus tersebut, wanita 28 tahun, kemungkinan besar menderita Grave’s disease.Untuk memastikan grave’s disease diperlukan test darah untuk mengetahui adanya TSAb(thirois stimulating antybodies)
 Penatalaksanaan dengan menggunakan propiltiourasil dan propanolol pada skenario sudah tepat.
 Penderita Grave’s disease tersebut tidak perlu melakukan tiroidektomi karena belum ada indikasinya.
 Untuk penegakan diagnosa lebih lajut perlu dilakukan tes TSAb (thyroid stimulating antibodies)
Saran
Pada pemerikasaan laboratorium,seperti scan,test darah untuk mengetahui TSAb dan lain-lain,biasanya dibutuhkan dana yang cukup banyak.Pada sebagian orang yang ekonominya menengah kebawah,penegakan diagnosis bisa dilakukan dengan melihat gejala-gejala grave’s disease seperti pembesaran kelenjar thyroid,adanya exopthalmus,adanya pretibial myxerema(pada beberapa kasus hanya ditemukan exopthalus saja atau pretibial myxedema saja) serta riwayat keluarga yang mengalami graves disease.

BAB V
DAFTAR PUSTAKA
1. Behrman, Kliegman, Arvin. 1996. Anemia. In: Prof. DR.dr.A.Samik Wahab,SpA(K) .(ed). Ilmu Kesehatan Anak Edisi 15.Jakarta: EGC.pp:1712-1695
2. Dorland, W.A. Newman.2002. Kamus Kedokteran Dorland Edisi 29. Jakarta: EGC.
3. Guyton, Arthur C dan John E Hall; alih bahasa Setiawan, Irawati et all. 1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, edisi ke 9. Jakarta : EGC
4. Nurwati, Ida dr.M.Kes. 2005. Biokimia: metabolism asam amino,dan imunokimia
5. Price, Sylvia A. dan Wilson, Lorraine M.; alih bahasa, Brahm u. Pendit…(et all). 2005. PATOFISIOLOGI Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Edisi6. Jakarta: EGC
6. Waspadji, Sarwono. 1998. Ilmu Penyakit Dalam jilid II. Jakarta. Balai Penerbit FKUI

(Sumber : Patology UI,Patologi Robin dan patofisiologi sylvia and pathophysiology of disease Steven J)

Pengertian neoplasma

Menurut wills

Massa jaringan abnormal dengan pertumbuhan berlebihan dan tidak ada koordinasi dengan pertumbuhan jaringan normal dan tetap tumbuh dengan cara yang berlebihan setelah stimulus yang menimbulkan perubahan tersebut berhenti.

Sifat neoplasma :

· Hilangnya respon terhadap pengendalian pertumbuhan

· Bertindak sebagai parasit

· Berkompetisi terhadap sel/jaringan untuk kebutuhan metabolisme.

· Tidak tergantung growth factor

· Less adhesive each other sehingga mudah bermetastase

· Destruktif

Dasar –dasar biomolekuler munculnya neoplasma

Karsinogenesis adalah proses pembentukan neoplasma/tumor.Karsinogenesis merupakan proses yang multystep(Inisiasi,Promosi dan Progesi)

Neoplasma merupakan penyakit genetic ->karena lesi gen(dari level subsel)->gangguan hemostatis. Perubahan materi genetic atau kerusakan gen non-letal mengakibatkan pembelahan sel berlebihan dan tidak terkendali.

Terdapat 3 golongan gen pengatur pertumbuhan normal:

1. Proto-onkogen (mutasi pada proto-onkogen ini yang paling sering).
2.Tumor supresor gen/anti-onkogen.
3. Gen yang mengatur kematian sel terprogram/Apoptosis

Ada tambahan lagi,yaitu Gen perbaikan DNA/DNA repair gene

Mekanisme neoplasma dilihat dari biomolekuler

Rasanya tidak afdol jika kita menyinggung pertumbuhan abnormal/neoplasma tanpa menyinggung sedikit tentang pertumbuhan sel normal

PROTO-ONKOGEN
Pada sel normal,keadaan fisiologis pertumbuhan(proliferasi) sel dan diferensiasi sel diatur oleh gen yang disebut Proto-onkogen.Proto-onkogen dapat mengalami mutasi menjadi onkogen.Onkogen adalah gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik/pertumbuhan sel neoplastik.(NB:Onkogen berasal dari kata yunani oncos dan gen,oncos artinya tumor).Protein yang dibuat oleh onkogen disebut Onkoprotein

Pada keadaan fisiologis proses pembelahan sel dapat dibagi kedalam tahap-tahap sebagai berikut:

1. Pengikatan factor pertumbuhan oleh reseptor factor pertumbuhan yang berada pada membrane sel.
2. Aktivasi reseptor factor petumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein penghantar rangsang yang berada pada bagian dalam membrane sel.
3. Pengaliran rangsang pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti.
4. Merangsang dan mengaktifkan factor pertumbuhan inti,sehingga transkipsi DNA dimulai.
5. Sel masuk kedalam siklus pembelahan sel ;fase G1,fase S,fase G2:kemudian fase M.

Ketika proto-onkogen mengalami mutasi(mutasi titik,translokasi,amplifikasi,insersi atau delesi) menjadi onkogen,maka mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen.Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel neoplastik.

Efek dari Aktivasi Onkogen

1.Mengkode pembuatan protein yang berfungsi sebagai factor pertumbuhan,yang berlebihan dan merangsang diri sendiri.Misalnya c-sis
2.Memproduksi receptor factor pertumbuhan yang tidak sempurna,yang memberi isyarat pertumbuhan terus-menerus meskipun tidak ada rangsang dari luar(misalnya c-erbB)
3.Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor factor pertumbuhan yang berlebihan,sehingga sel tumor sangat peka terhadap factor pertmbuhan yang rendah,yang berada dibawah ambang rangsang normal(misalnya c-neu)
4.Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar isyarat didalam sel yang tidak sempurna,yang terus menerus menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsangan dari luar sel(misalnya c-K-Ras)
5.Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti yang merangsang pembelahan sel(misalnya c-myc).

Hasil dari efek aktivasi onkogen diatas,pada akhirnya akan dibawa ke siklus sel.Progresi sel dalam pembelahan diatur melalui berbagai fase siklus sel yang dikendalikan oleh cycline-dependent kinase(CDKs) yang menjadi aktif setelah berikatan dengan protein lain yang disebut cycline.Meskipun tiap fase dimonitor dengan sangat baik,namun peralihan dari G1 ke S merupakan check point yang paling penting dalam siklus sel.Jika check point ini dilalui,maka sel diizinkan melanjutkan proses selanjutnya.

Jika sel menerima isyarat pertumbuhan,kadar family cycline tersebut bekerja dan mengaktifkan CDKs.Check point fase G1 ke fase S dijaga oleh protein Rb(pRb).Apabila terjadi fosforilisasi pRb yang didapat dari CDKs maka sel dari fase G1 diizinkan memasuki fase S(fase sintesa DNA).Jika terjadi mutasi yang menggangu pengaturan cycline D biasanya overexpresi,mengakibatkan peningkatan sel masuk ke fase S,sehingga terjadi transformasi neoplastik.Kita bahas ini check point ini lebih jelas di Mekanisme kerja Anti-Onkogen.

TUMOR SUPRESOR GEN / ANTI-ONKOGEN
Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat juga akibat hilangnnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat pertumbuhan sel yang disebut Anti-onkogen.

Pada pertumbuhan dan dan diferensiasi normal.anti-onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan merangsang diferensiasi sel.

Beberapa anti-onkogen ialah gen p53,Rb(retinoblastoma),APC(adenomatous polyposis coli),WT(wiliam’s Tumor),DCC dan NF-2.Dari beberapa antionkogen tadi,yang sering ditemukan mengalami mutasi adalah p53 dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan sel secara neoplastik.

Mekanisme kerja Anti-Onkogen/Tumor Supresor Gen

Selama fase pertama sel yaitu G1,ada proses yang perlu dilalui oleh sel,yang disebut checkpoint.Check point ini bertujuan untuk mengecek,apakah sel diizinkan untuk membelah atau tidak.Tumor supresor gen,berfungsi sebagai check point untuk mengatur pembelahan sel.Beberapa yang sering mengalami mutasi Rb dan p53.

Mekanisme kerja Rb dan p53

Sebelum sel memasuki siklus sel fase S,pada fase G1 akan diadakan checkpoint.Pada siklus yang normal,Rb akan berikatan dengan factor transkripsi yang disebut E2F.Faktor transkripsi ini berfungsi dalam mengaktifkan ekspresi gen dan member sinyal bahwa pembelahan sel boleh dilanjutkan.Jika E2F diikat oleh Rb,maka proses siklus sel selanjutnya belum bisa dilakukan.Untuk melepaskan ikatan ini,diperlukan CDKs yang telah diaktifkan oleh cycline,dan membuat Rb difosforilisasi.Fosforilisasi Rb menyebabkan ikatan E2F dan Rb putus.Dengan putusnya ikatan Rb dengan E2F,maka E2F akan mengaktifkan ekspresi gen dan memberi sinyal agar siklus pembelahan sel dilanjutkan.Jika terjadi mutasi pada Rb,maka tidak ada yang mengikat E2F,sehingga ekspresi gen dan sinyal pembelahan sel akan diteruskan kepada S,yang akan membawa ke pembelahan sel neoplastik

Selain Rb,tumor supresor gen yang bekerja pada check point adalah p53.p53 ini bekerja untuk mengecek apakah terjadi kerusakan DNA atau tidak.Jika terdeteksi adanya kerusakan DNA,maka ada 2 hal yang diperintahkan oleh p53,yaitu mengaktifkan DNA repair gen dan penghentian siklus sel pada G1 sampai kerusakannya dapat diperbaiki.Mekanisme penghentian siklus sel,yaitu dengan mengaktifkan p21.p21 ini berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh cycline,sehingga CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb.Akibatnya E2F tetap terikat dengan E2F.

Jika terjadi mutasi pada p53.Maka,kerusakan DNA tidak akan dapat dideteksi,yang pada akhirnya akan membawa kepada pertumbuhan sel neoplastik.

3.GEN YANG MENGATUR KEMATIAN SEL TERPOGRAM

Apoptosis ialah kematian sel terprogram yang terjadi akibat beberapa proses fisiologik atau neoplastik.Penumpukan sel pada neoplasma,tidak hanya terjadi akibat aktifasi gen perangsang perumbuhan atau anti-onkogen,tapi juga terjadinya mutasi gen pengatur apoptosis.

Pertumbuhan sel diatur oleh proto-onkogen dan onkogen,sedangkan kehidupan sel diatur oleh gen perangsang dan penghambat apoptosis.Gen penghambat apoptosis ialag bcl-2 sedangkan yang meningkatkan apoptosis adalah bax/bad.Hubungan kedua sel in menentukan jumlah sel.

(Sekian semoga bermanfaat) Presented by Taufik